Exploration du rôle du complexe répresseur transcriptionnel SIN3A-HDAC dans la consolidation de la mémoire et l'effet de l'âge sur la réponse de peur innée chez la souris - Thèses et HDR CNRS en sciences cognitives
Thèse Année : 2024

Exploration of the role of the SIN3A-HDAC transcriptional repressor complex in memory consolidation and the effect of age on innate fear response in mice

Exploration du rôle du complexe répresseur transcriptionnel SIN3A-HDAC dans la consolidation de la mémoire et l'effet de l'âge sur la réponse de peur innée chez la souris

Résumé

The long term memory is formed through a consolidation process requiring de novo gene transcription, regulated by epigenetic mechanisms. Epigenetic modifications, including histone acetylations that structure chromatin, are added or removed respectively by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs). The latter are recruited to targeted genes by transcriptional repressor complexes. Although still understudied, the literature shows the involvement of these repressor complexes in the formation of different types of memory, thus highlighting the question of their significant implication in mnemonic processes. Therefore, we chose to study one of these complexes, SIN3A-HDACs, in the context of hippocampus-dependent memory consolidation. Furthermore, numerous studies have investigated the function of HDACs, especially HDACs 1 and 2, in memory processes using genetically modified mice models for these enzymes. However, their role in the memory consolidation phase can only be demonstrated by their punctual inhibition, such as through acute administration of pharmacological HDAC inhibitors. Thus, to test our hypothesis that the SIN3A-HDAC complex participates in long term memory formation, we specifically targeted the two entities of this complex by attempting to establish a SIN3A-depleted mouse model or by specifically inhibiting HDACs 1 and 2 through the administration of Compound 60 (Cpd-60) in the dorsal hippocampus. The first results of this thesis work showed a role for SIN3A, but no effect of the Cpd-60 on the consolidation of contextual memory generated by subjecting adult mice to fear conditioning. The first part of this manuscript therefore presents the different approaches we used to target SIN3A and the effects of Cpd-60 injection at the molecular and behavioral levels. The second part of this thesis work addresses the effect of age on the behavioral and brain response of mice to a looming stimulus, mimicking the rapid approach of a flying predator. Adaptive defensive behaviors are essential for species survival. While these behaviors begin to develop early in an individual's life, there is still little knowledge about how they evolve in older individuals. Considering that aging is accompanied by a decline in cognitive and physical functions, we hypothesize that innate fear behaviors and underlying brain mechanisms may undergo modifications with age. This work thus examines this hypothesis by observing the reaction of old mice to a threatening visual stimulus compared to young ones. Our results show that aged mice exhibit a different fear response than younger mice when confronted with the looming stimulus. Unlike young mice, old mice tend to adopt a freezing behavior without seeking for a refuge. Interestingly, this altered behavioral response in aged mice is associated with a distinct pattern of brain functional connectivity compared to young mice, with a deficit in cellular activation in key brain structures that regulate innate fear behaviors.
La mémoire à long terme se forme au cours d'un processus de consolidation nécessitant une transcription de novo de gènes, régulée par des mécanismes épigénétiques. Les modifications épigénétiques, incluant les acétylations des histones qui structurent la chromatine, sont ajoutées ou retirées respectivement par des histones acétyltranférases (HATs) et des histones deacétylases (HDACs). Ces dernières sont recrutées aux gènes cibles par des complexes répresseurs transcriptionnels. Bien qu'encore peu étudiés, la littérature montre l'engagement de ces complexes répresseurs dans la formation de différents types de mémoire, mettant ainsi en exergue la question d'une implication importante de ces derniers dans les processus mnésiques. Ainsi, nous avons choisi d'étudier l'un de ces complexes, SIN3A-HDACs, dans le cadre de la consolidation d'une mémoire dépendante de l'hippocampe. En outre, un grand nombre d'études ont examiné la fonction des HDACs, en particulier les HDACs 1 et 2, dans les processus de la mémoire en utilisant des modèles de souris génétiquement modifiés pour ces enzymes. Cependant, leur rôle dans la phase de consolidation de la mémoire ne peut être mis en évidence que par leur inhibition ponctuelle comme par l'administration d'inhibiteurs pharmacologiques des HDACs. Ainsi, pour tester notre hypothèse selon laquelle le complexe SIN3A-HDACs participe à la formation de la mémoire à long terme, nous avons ciblé spécifiquement les deux entités de ce complexe en tentant d'établir un modèle murin déplété en SIN3A ou en inhibant spécifiquement les HDACs 1 et 2 par l'administration du composé 60 (Cpd-60) dans l'hippocampe dorsal. Les premiers résultats de ce travail de thèse ont montré un rôle de la protéine SIN3A, mais aucun effet du Cpd-60 sur la consolidation de la mémoire contextuelle générée en soumettant des souris adultes à un conditionnement de peur. La première partie de ce manuscrit présente les différentes approches que nous avons utilisées pour cibler SIN3A et les effets d'une injection de Cpd-60 au niveau moléculaire et comportemental. La seconde partie de ce travail de thèse concerne l'effet de l'âge sur la réponse comportementale et cérébrale des souris face à un stimulus de looming, mimant l'approche rapide d'un prédateur volant. Des comportements défensifs adaptés sont essentiels à la survie des espèces. Alors que ces comportements commencent à se développer tôt dans la vie d'un individu, les connaissances sur la façon dont ils évoluent chez les individus plus âgés sont encore peu nombreuses. Considérant que le vieillissement s'accompagne d'un déclin des fonctions cognitives et physiques, nous émettons l'hypothèse que les comportements de peur innée et les mécanismes cérébraux sous-jacents pourraient subir des modifications avec l'âge. Ce travail examine donc cette hypothèse en observant la réaction des souris âgées à un stimulus visuel menaçant, comparativement à des souris jeunes adultes. Nos résultats montrent que les souris âgées manifestent une réponse de peur différente de celle des souris jeunes lorsqu'elles sont confrontées au stimulus de looming. Contrairement aux souris jeunes, les souris âgées ont tendance à adopter un comportement de freezing, sans chercher à fuir vers un abri. Il est intéressant de noter que cette réponse comportementale altérée chez les souris âgées est liée à un profil de connectivité fonctionnelle cérébrale distinct de celui des jeunes souris, avec un déficit d'activation cellulaire dans certaines structures cérébrales clés qui régulent les comportements de peur innée.
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Dates et versions

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Citer

Célia Bak. Exploration du rôle du complexe répresseur transcriptionnel SIN3A-HDAC dans la consolidation de la mémoire et l'effet de l'âge sur la réponse de peur innée chez la souris. Neurosciences. Université de Toulouse, 2024. Français. ⟨NNT : 2024TLSES114⟩. ⟨tel-04747648⟩
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