Etude de deux ANPs Antiviraux : caractéristiques physico-chimiques du LAVR-289 et formulations innovantes du Ténofovir - Thèses de l'Université d'Orléans
Thèse Année : 2024

Study of two Antiviral ANPs : physico-chemical characteristics of LAVR-289 and innovative formulations of Tenofovir

Etude de deux ANPs Antiviraux : caractéristiques physico-chimiques du LAVR-289 et formulations innovantes du Ténofovir

Thomas Mathieu
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1428453
  • IdRef : 280871082

Résumé

This thesis is part of one of the stages in the preclinical development of a drug candidate, which consists in determining various physico-chemical characteristics of the compound and exploring its formulation. The molecule in preclinical phase is LAVR-289, a novel broad-spectrum antiviral belonging to the acyclonucleoside phosphonate family, developed in prodrug form.We began by determining various parameters of LAVR-289 such as pKa, Log P and critical aggregation concentration by UV-visible spectrophotometry, reversed phase liquid chromatography and spectrofluorimetry, respectively. We also developed a HPLC-UV analytical method to determine the purity of LAVR-289 synthesis batches. This analytical method was used to determine the chemical stability of this molecule with respect to solvents and pH, as well as its plasma enzymatic stability. LC-HR-MS analyses were used to obtain the structure of degradation products and some metabolites. In the second part, we have synthesised new polymeric nanocarriers based on molecular imprinting technology for the controlled release of phosphonate acyclonucleosides. This exploratory study was carried out on Tenofovir, an antiviral used in the treatment of HIV and HBV infections. These nanomaterials were developed by precipitation polymerisation or by creating core-shell systems after surface derivatisation of biodegradable and biocompatible nanoparticles synthesised in the laboratory. These polymers were created from monomers derived from the functionalisation of pyrimidine bases. These materials showed slower temperature-dependent release kinetics of Tenofovir than the no imprinted form.
Ce rapport de thèse s'inscrit dans une des étapes du développement préclinique d'un médicament candidat, qui consiste en la détermination de divers caractéristiques physico-chimiques du composé et en l'exploration de sa formulation. La molécule en phase préclinique est le LAVR-289, un nouvel antiviral à large spectre, appartenant à la famille des acyclonucléosides phosphonates, développée sous forme de prodrogue.Nous avons, dans un premier temps, déterminé différents paramètres du LAVR-289 tels que le pKa, le Log P ou la concentration d'agrégation critique par spectrophotométrie UV-visible, chromatographie liquide à polarité de phases inversées et spectrofluorimétrie, respectivement. Nous avons également développé une méthode de suivi analytique par HPLC-UV afin de déterminer la pureté des lots de synthèse du LAVR-289. Grâce à cette méthode analytique, les stabilités chimiques aux solvants et aux pH ainsi que la stabilité enzymatique plasmatique de cette molécule ont été déterminées. Des analyses en LC-HR-MS ont permis d'obtenir la structure de produits de dégradation ainsi que certains métabolites. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé de nouveaux cargos polymériques basés sur la technologie des empreintes moléculaires afin de libérer de façon contrôlée des acyclonucléosides phosphonates. Cette étude exploratoire a été menée sur le Ténofovir, un antiviral utilisé dans le traitement des infections aux VIH et VHB. Ces nanomatériaux ont été développés par polymérisation par précipitation ou par création de systèmes cœur-coquille après dérivation de surface de nanoparticules, biodégradables et biocompatibles, synthétisées au laboratoire. Ces polymères ont été créés à partir de monomères issus de la fonctionnalisation de bases pyrimidiques. Ces matériaux ont montré une cinétique de relargage du Ténofovir plus lente que la forme non imprimée dépendante de la température.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04739165 , version 1 (16-10-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04739165 , version 1

Citer

Thomas Mathieu. Etude de deux ANPs Antiviraux : caractéristiques physico-chimiques du LAVR-289 et formulations innovantes du Ténofovir. Chimie analytique. Université d'Orléans, 2024. Français. ⟨NNT : 2024ORLE1021⟩. ⟨tel-04739165⟩
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